La fibronectina è una grande glicoproteina multifunzionale che svolge un ruolo cruciale nella segnalazione della matrice cellulare. Come fornitore di fibronectina affidabile, sono ben versato nei dettagli scientifici di come questa straordinaria proteina partecipa a questi complessi processi di segnalazione. In questo blog, esploreremo i meccanismi attraverso i quali la fibronectina contribuisce alla segnalazione della matrice cellulare e alle sue implicazioni in varie funzioni biologiche.
Struttura e siti di legame della fibronectina
La fibronectina esiste come un dimero composto da due subunità simili collegate da legami disolfuro nei loro termini carbossilici. Ogni subunità contiene più domini modulari, tra cui ripetizioni di tipo I, tipo II e tipo III. Questi domini sono responsabili del legame con una varietà di ligandi, come integrine sulla superficie cellulare, collagene nella matrice extracellulare (ECM) e altri componenti ECM.
Il dominio di legame di integrina della fibronectina contiene la sequenza di argomrali - ASP (RGD) ben nota. Le integrine sono recettori transmembrane che mediano le interazioni cellulari - ECM. Quando la fibronectina si lega alle integrine tramite la sequenza RGD, avvia una cascata di eventi di segnalazione intracellulare. Questo legame è altamente specifico e può essere regolato dalla conformazione della fibronectina e dallo stato di attivazione delle integrine.
Iniziazione della segnalazione della matrice cellulare tramite legame integrina
Una volta che la fibronectina si lega alle integrine, innesca il clustering dei recettori di integrina sulla superficie cellulare. Questo clustering porta al reclutamento di varie molecole di segnalazione intracellulare alle code citoplasmatiche di integrine. Uno dei primi eventi chiave è l'attivazione delle chinasi di adesione focale (FAK). I FAK sono tirosine chinasi non recettori che diventano fosforilate al clustering di integrina.
I FAK fosforilati fungono da siti di docking per altre proteine di segnalazione, come le chinasi della famiglia SRC. Il complesso FAK - SRC attiva quindi più percorsi di segnalazione a valle. Ad esempio, può attivare la via della proteina chinasi (MAPK) attivata dal mitogeno, che è coinvolta nella proliferazione cellulare, nella differenziazione e nella sopravvivenza. La via MAPK include chinasi come il segnale extracellulare - chinasi regolate (ERK), chinasi C - Jun N - terminale (JNK) e P38 MAPK. L'attivazione di queste chinasi porta alla fosforilazione dei fattori di trascrizione, che a loro volta regolano l'espressione genica.
Oltre alla via MAPK, la segnalazione di integrina mediata dalla fibronectina attiva anche la via del fosfatidilinositolo 3 - chinasi (PI3K). PI3K fosforila il fosfatidilinositolo 4,5 - bisfosfato (PIP2) per generare fosfatidilinositolo 3,4,5 - trisfosfato (PIP3). PIP3 quindi recluta e attiva Akt, una serina/treonina chinasi. La via PI3K - Akt è cruciale per la sopravvivenza cellulare, la crescita e il metabolismo. Può inibire l'apoptosi mediante proteine pro -apoptotiche fosforilanti e inattivanti come cattive.
Ruolo della fibronectina nella migrazione cellulare
La migrazione cellulare è un processo fondamentale nello sviluppo, nella guarigione delle ferite e nelle metastasi del cancro. La fibronectina svolge un ruolo centrale nella migrazione cellulare fornendo un substrato per il movimento cellulare e regolando le vie di segnalazione coinvolte in questo processo.
Mentre le cellule si muovono, formano aderenze focali sul bordo anteriore. La fibronectina nell'ECM si lega alle integrine sulla superficie cellulare e gli eventi di segnalazione risultanti portano all'assemblaggio e allo smontaggio delle aderenze focali. Al bordo anteriore, si formano nuove aderenze focali, che forniscono trazione per la cella per andare avanti. La famiglia Rho di piccole GTPasi, tra cui Rho, RAC e CDC42, sono regolatori chiave della dinamica dell'adesione focale e della migrazione cellulare. La segnalazione di integrina mediata dalla fibronectina può attivare queste GTPasi.
L'attivazione di RAC è associata alla formazione di lamellipodia, che sono sottili, fogli - come estensioni al bordo anteriore delle cellule migratori. L'attivazione di Cdc42 promuove la formazione di filopodia, che sono sottili, come proiezioni. L'attivazione di Rho è coinvolta nella contrazione del corpo cellulare e nello smontaggio delle aderenze focali sul bordo finale della cellula. Regolando l'attività di queste GTPasi, la fibronectina garantisce un movimento cellulare coordinato.
Contributo alla riparazione e alla rigenerazione dei tessuti
Nel contesto della riparazione e della rigenerazione dei tessuti, la fibronectina viene rapidamente depositata nel sito di lesioni. Serve come impalcatura per la migrazione cellulare e la proliferazione. Ad esempio, nella guarigione delle ferite, la fibronectina è secreta da fibroblasti e piastrine. Si lega al collagene e ad altri componenti ECM, creando una matrice provvisoria.
Le cellule epiteliali e i fibroblasti migrano lungo la fibronectina - matrice ricca sul sito della ferita. Gli eventi di segnalazione iniziati dal legame con la fibronectina alle integrine su queste cellule promuovono la loro proliferazione e la sintesi di nuovi componenti ECM. Questo porta alla chiusura della ferita e al ripristino dell'integrità dei tessuti.
Inoltre, la fibronectina può anche modulare la risposta immunitaria durante la riparazione dei tessuti. Può interagire con cellule immunitarie come i macrofagi. I macrofagi esprimono integrine che possono legarsi alla fibronectina e questa interazione può regolare l'attivazione e la funzione dei macrofagi. Ad esempio, la segnalazione mediata dalla fibronectina nei macrofagi può migliorare la loro attività fagocitica e la secrezione di citochine e fattori di crescita che sono importanti per la riparazione dei tessuti.
Interazione con altri componenti ECM
La fibronectina non agisce in isolamento nell'ECM. Interagisce con altri componenti ECM comeEstratto di radice di Paeonia lactiflora, estratto di radice di Scutellaria baicalensis,Ossido di zinco, ECeramide np. Queste interazioni possono modulare ulteriormente la segnalazione della matrice cellulare.
Ad esempio, la fibronectina può legarsi alle fibre di collagene. Questo legame stabilizza la struttura ECM e può anche influenzare la conformazione della fibronectina, alterando così la sua capacità di legarsi alle integrine. Quando la fibronectina è associata al collagene, può presentare i siti di legame integrina in un orientamento più favorevole, migliorando la segnalazione mediata dall'integrina.
Inoltre, la fibronectina può interagire con i proteoglicani nell'ECM. I proteoglicani sono grandi molecole composte da una proteina centrale e catene di glicosaminoglicano. L'interazione tra fibronectina e proteoglicani può influenzare la disponibilità di fattori di crescita nell'ECM. Alcuni fattori di crescita possono legarsi ai proteoglicani e la fibronectina può regolare il rilascio e la presentazione di questi fattori di crescita ai recettori della superficie cellulare, modulando ulteriormente il comportamento cellulare.
Implicazioni nella malattia
La segnalazione della matrice aberrante di fibronectina - la segnalazione della matrice è associata a varie malattie. Nel cancro, la fibronectina è spesso sovraespressa nel microambiente tumorale. Può promuovere la migrazione, l'invasione e le metastasi delle cellule tumorali fornendo un substrato favorevole per le cellule tumorali e attivando le vie di segnalazione pro -sopravvivenza e pro -migratoria.
Nelle malattie fibrotiche, come la fibrosi polmonare e la fibrosi epatica, l'eccessiva deposizione di fibronectina e l'attivazione anormale della segnalazione mediata dalla fibronectina contribuiscono all'accumulo di componenti ECM e all'interruzione della normale architettura del tessuto. La segnalazione disregolata può portare all'attivazione dei fibroblasti e alla sintesi eccessiva del collagene, che si traduce nella formazione di tessuto fibroso.
Conclusione
In conclusione, la fibronectina è un lettore chiave nella segnalazione della matrice cella. Attraverso il suo legame con le integrine e l'interazione con altri componenti ECM, avvia una rete complessa di percorsi di segnalazione che regolano il comportamento cellulare, tra cui proliferazione, migrazione, sopravvivenza e differenziazione. Comprendere i meccanismi della segnalazione della matrice cellulare mediata dalla fibronectina è cruciale per far avanzare la nostra conoscenza di normali processi biologici come lo sviluppo e la riparazione dei tessuti, nonché per lo sviluppo di strategie terapeutiche per le malattie associate alla segnalazione anormale dell'ECM.
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Riferimenti
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